Uusi V100 Mandello on kaikkien aikojen teknisin Moto Guzzi, joka kätkee sisäänsä uuden ratkaisun, jota muut valmistajat tulevat todennäköisesti pian kopioimaan.
Moottorina on Guzzille tyypilliseen tapaan pitkittäinen V2, joka tällä kertaa on nestejäähdytetty. Iskutilavuutta on 1042 kuutiosenttimetriä, ja siitä huolimatta se on kompakti ja yli 10 senttiä lyhyempi kuin V85-mallin moottori. Tehoa uutuusmylly tarjoilee 115 hevosvoimaa ja vääntöä 105 newtonmetriä. 90 prosenttia maksimiväännöstä on käytössä jo 3500 kierroksella ja moottorin maksimikierrosluku on 9500. Kytkimenä on monilevyinen märkäkytkin ja toisiovetona kardaani.
Yksipuoleinen takasvingi on alumiinirakenteinen, ja siihen on muiden Guzzi-mallien tapaan kiinnitetty monoiskunvaimennin epäsymmetrisesti, tällä kertaa enemmän pyörän vasemmalle puolelle. Polttoainetankin tilavuus on 17,5 litraa. Akseliväli on noin 1485 milliä.
V100 Mandellon erikoisuus on polttoainesäiliön sivuille integroidut mukautuvat ilmanohjaimet. Esiin kääntyessään niiden luvataan vähentävän kuljettajaan kohdistuvaa ajoviiman vaikutusta 22 prosentilla. Sen lisäksi tuulilasin sähkösäädöllä voidaan säätää suojaa ajoviimaa vastaan vieläkin paremmaksi.
Ensimmäisenä Guzzi-mallina V100 Mandellossa käytetään kuusiakselista liiketunnistinta, jonka ansiosta ajoavustimet huomioivat myös pyörän sivuttaiskallistuksen. Valittavana on kolme tehokarttaa, neljä ajomoodia (Travel, Road, Rain, Sport), neljä luistoneston tasoa ja kolme moottorijarrutuksen tasoa. Lisäksi varustukseen kuuluu kaarreajovalot. Varustelluimmassa versiossa on myös Öhlinsin Smart EC 2.0 esmiaktiivinen jousitus, quickshifter, lämpökahvat ja Bluetooth-yhteys mittariston ja älypuhelimen välillä.